《蜂蜜与四叶草》讲述了滨田山美术大学的几个学生追逐梦想的故事，主题围绕亲情、友情、爱情、青春的思绪与奋斗的历程。作者以朴素细腻的笔触描绘了各主角的性格特征与爱好特长、在不同阶段的心境、以及各自的发展前途。
花本修司，该大学的毕业生和现任讲师。大学时期的花本勤奋刻苦、诚恳憨厚，虽然绘画技艺不高，但是阅读面广，喜欢涉猎艺术史、解剖学、地理学等少人问津的书籍。对艺术与知识的热爱使他跟同班的原田和理花成为了好友。原田和理花天资聪颖，才华横溢，信心满满，可是花本却常常对自己的能力与前途感到迷惘混沌。他曾七次孤身踏上寻找自我的旅程，可惜挥洒了的汗水与青春没有换来清晰的答案。然而，时常跟好友原田和理花讲解书本知识却让花本了由衷的快乐，这也最终使他选择了教师的道路。花本毕业后在母校教授美术史学，开始教书作画的职业生涯。花本是学生的良师益友，会跟学生一同过节，逛庙会，赏樱花，下棋，谈天说地。花本的人生里有一个他特别珍视的人——侄女花本叶久美。阿久是一个笑容甜美、矮小瘦削、想象力和创造力出众的孩子，她高中毕业后依花本的提议到该大学念本科。据其他老师的观察，阿久的到来使花本从丧失挚友原田的阴霾里解脱了出来，再现了以前的朝气与爽朗。而在剧末，当阿久面临前途之决择的时候，花本也是她最亲近的人。因为两人之间不可割舍的羁绊，阿久的健康成长成了花本的另一个梦想。
花本叶久美的故乡在长野县，小时候家中的大人都去了城市工作，留下她和奶奶相依为命。虽然如此，阿久的内心世界并不黑暗单调。她和奶奶在家里最常见的画面是：她坐在客厅的大茶几一侧写生，奶奶坐在另一侧做针线活。院子里的景色因季节和天气的不同周而复始地变化着，阿久的作品则随数量的增加而愈加细腻、逼真、丰富多彩。阿久对绘画有超越生命的热爱，她念高中的时候曾对神灵承诺，“我与绘画是共生的，如果某天我不能画画，我就把生命还给您。”同阿久一样喜爱美术的叔叔花本很关心她，经常看她的画，跟她聊天，两人培养了亲密友好的感情。后来经花本介绍，阿久进了滨田山美术大学就读，专修油画系。该校浓厚的艺术氛围和愉快的环境让阿久充分发挥想象力，创造了许多优秀的作品，受到老师以及出版社的青睐。阿久脑海里的图像层出不穷，她将这些想象的雏形比作盒子，她梦见自己眼前有无数盒子，每个盒子开启时都会散发耀眼的光，跳出美丽的影像。阿久热切希望打开全部盒子，至少越多越好。
阿久在学习生活中结识了志趣相投、心地善良的朋友。阿久非常珍惜他们，希望他们得到幸福。阿久是一个心思细密、善解人意的孩子，对前辈日常的关心与照顾，她会予以温暖的回报。聚会或过节，阿久会为大家准备丰盛的大餐，而且菜式变化多样；对于远行的朋友，阿久会花一整天时间在河边草丛里寻找四叶草，制作幸运护身符当践行礼；烟花大会上，为了真山精心打扮却遭到冷落的亚由美皱起了眉头，黯然神伤，阿久也转身不去看烟花，握着亚由美的手安慰她，让她不要感到寂寞；到了繁忙的大四，毕业生竹本白天为面试四处奔波，晚上在课室里埋头做毕业作品，阿久经常在课室外偷看，给他送去热水、蛋糕、暖手贴和毯子；森田学长暗恋着阿久，总是按照她的“愿望簿”送礼物给她。阿久对森田心存感激与爱慕，但是她病重时却拒绝了森田要照顾她的提议，因为她觉得那样会妨碍森田实现他的艺术梦想。
山田亚由美，陶艺系，家族经营富传统特色的酒庄和酒店。山田从小在父母和众兄长的爱护下长大，培养了活泼开朗、善良率真的性格，但又不乏女性的温柔细致与心灵手巧。山田学习和工作努力勤奋，作品风格独树一帜，是大学老师和同学的宠儿。山田和真山、森田三人入学时间相近，关系要好，时常说笑打闹，互相倾诉痛苦。对于小学妹阿久，山田给予了亲人般的照顾。刚入学的时候，阿久对新环境感到羞怯和陌生，山田微笑着跟她说话，带她参观陶艺室。阿久专心创作，一头栽进油彩的世界里，吃东西时显得呆呆的，山田见了就担忧起来，即刻提议参加烟花大会，真实目的其实是分散阿久注意力，帮她放松一下。花本老师出国考察，留下阿久一人在家，山田主动搬去陪她。她们同住期间山田家出了急事，要山田离开一个晚上，她的心情就像母亲跟孩子分别一样紧张焦虑。山田的形象个性鲜明，她的作品也物如其人，既有朴实厚重的花盆，也有精致优雅的茶具，研究生期间做的一对大酒盅更让老教授惊叹不已。
然而山田的人生并不总是那么美好的，她在大四时遭遇就业冰河期，面试连连失败迫使她选择留校读研，积累作品考取证书，然后再发起求职之战。为人坦率直接的山田给人感觉缺少真山的那种稳重和精明，或许这是她在职场上失败的原因。可是山田的善良诚恳为她带来了真挚的友情。山田因为真山的关系获得了制作瓷器的机会。凭借她温柔的手艺和新颖的创意，山田赢得了客户的欣赏及更多的订购，还在真山的事务所建立了自己的商业作品库，迈出了职业生涯的第一步。
山田的爱情比她的事业还要坎坷些。山田深爱真山，从故事的开始到结束都是如此，有时甚至到了失去理智的地步。山田在校园里总是留意真山的踪影，聚会时偷看他，精心打扮希望得到他的赞美，还像女友一样挂念他的学习和衣食住行。令人纠结的是真山只把她当好友，而对理花有着至死不渝的爱恋之情。尽管真山向山田坦白，多次规劝她放弃自己，山田仍然执迷不悟，还曾经利用真山的同事刺激他，灌醉自己，诅咒真山感情失败。酒醒之后，山田低头对旋转着的瓷器模子自言自语：“为什么得到我爱的人的爱这么困难，究竟我什么地方出了问题？”事实上，就真山的个性与故事的设定而言，此处的“爱”只是山田一厢情愿的单恋，无可救药。不过从长远的目光来看，这那又可能不是绝对的，山田无止境的沉迷因为遇见野宫匠（即真山的同事）有了转机。他是“一个愿意在她沮丧的时候出现，用认真的脸听她诉苦，对她说几句温柔的话语，稍微骂几句就够，想着她会流更多眼泪然后去到他的身边，却又偏偏清楚她会一直涰泣的人”。
真山巧，建筑系，一个品学兼优的学生。他斯文成熟、谨慎精明，喜欢照顾弱小者，却被认为害怕寂寞的人。在花本眼里，真山是一个热情、稳重，而且知道如何绕过他人痛处的人，所以介绍了他去做理花的助手。因此真山从大三开始在原田事务所兼职。但是真山在工作中喜欢上了理花，而理花因为仍然爱着原田而无法回应真山。理花觉得这样会令他受到伤害，于是向他提出毕业后离开事务所的建议。理花语气冷淡坚定，真山难以拒绝，不过他认为这只是一个锻炼的机会，而且对理花承诺当他变得更加有用就会回去。此后，真山到了业界著名的藤原事务所应聘，而且被顺利录用。优秀的工作环境是真山实现艺术梦想的园地，他决心要增强工作能力和提高艺术境界，以履行他对理花的承诺。虽然真山所憧憬的梦想离现实存在一段漫长的距离，需要他为之拼命奋斗，但是真山没有忘记学校的老师同学，挤时间也要参加他们的聚会。跟大家一起，真山多扮演旁述或善后者的角色。参观游览，真山有时会忽然发表一番关于自然受到人类不当对待如何凄惨或者一个人从青年向成年转变之心情的讲演，两个学弟的反应通常是热烈赞同，对他表现得无尽敬佩。过节聚餐，年龄小的几个总会醉成一堆，真山和花本则是不会喝醉的人，清醒的他们就在旁边聊天，等到晚上再把醉了的送回家。此外，真山还有喜欢照顾学弟学妹的特质。只要时间允许，他下班后会去找学弟吃饭，或者在休息日给忙碌的探班送餐。
说到真山的爱情，他和理花应该是这部动画结束前最可能终成眷属的一对。理花是原田事务所其中一个合伙人，另一合伙人是她亡夫原田。原田和理花都是拥有高超绘画技艺的建筑设计师。原田睿智爽朗，脸上总挂着令人印象深刻的笑容；理花思想深邃，宁静淡泊，时常沉默寡言。他们俩大三时开始交往，毕业后一起工作，过了几年后共同创办原田事务所。然而，天有不测之风云，原田在一次交通事故中死亡，理花受了重伤，还在手臂上留下了永久的疤痕。车祸夺走了理花心爱的人，使得她常常表现出悲哀、冷寂的神情。真山跟理花一起工作时不知不觉地对她产生了怜爱的感情，他尽力完成任务、照顾她的生活，而且还偷看她所有的通信和上网记录。也许牵挂会使人变得敏感，真山仿佛意识到“月亮在呼唤她”的神灵昭示：事务所工作的有减无增似乎预言她打算在不久将来借自杀随亡夫而去。无奈之下，真山在理花的手提袋装上了警报器。这些努力并没有白费，真山的细心与坚持获得了回报，理花虽然曾经因为难以从心底抹去原田的印象而把他推开，但最后好像放弃了自杀的打算，有时会听从真山的建议，心情变得积极开朗了一些。
竹本祐太，建筑系，一个外在条件不及真山优秀的孩子，有点羞涩木讷，做事大大咧咧的，崇尚古老传统和经典风格，勤奋努力，乖巧善良。竹本读高中时觉得自己没有特殊的长处，只是喜欢用手制作东西，希望通过大学教育增强这方面的能力。只可惜，竹本在大学里未能找到属于自己的梦想，参加的面试全不通过，眼看就要加入游离大军的行列。前途茫茫，竹本不知道自己能够从事什么工作。好些日子里，他陷入了沉思，路过画室看见蜷缩在画板前冥想的阿久让他怜惜但不敢靠近，打开宿舍空荡荡的冰箱发出吱呀的响声使他感到恐惧。他想起了小时候未解的疑问，如果他踩着脚踏车一直走，一直不回头地往前走会到达什么地方。在无尽繁乱的困惑里，这个想法成为竹本迫切想解答的问题，也促使他踏上了寻找自我的旅程。竹本出发了，身上只带有钱包和打工攒的积蓄，食物和日用品都在路上才买，饮用水则向沿途的人家汲取。借好心人的帮助以及青春特有的力量与勇气，竹本只身到达了日本国土最北端——北海道稚内。那里开阔明亮的天地使他心旷神怡浮想联翩，他想起了两个月没联系的大家，想知道眼前的风景如果是在阿久的画作上将会是什么样的景象。竹本没有停止思考，却已踏上归途。他有没有理清自己的思绪，或者得到深刻的领悟无人知晓，但可以肯定的是他回来后学会了爽朗地大笑，神情里少了些以前的腼腆，动作变得灵活敏捷，还能够躲过森田的袭击，将之制服。从其他老师和同学看来，仅仅是骑车长途旅行的勇气就让他们感动流涕，因而在教学楼上挂满了“欢迎回来”的标语。其实这次旅行对竹本的人生具有转折性的意义，他在旅行中遇到了一支寺院神社的修复队，并因此找到了自己心仪的工作。竹本的契机始于他的单车铁链途中断裂，他被迫到附近一所寺庙休息。那时竹本已经用去大部分积蓄，缺钱修理脚踏车，所以不得不向修复队求助。该工程队的监工对竹本的遭遇感同身受，而且竹本态度温柔和善，于是监工就允许他留下来做临时工，让他负责炊事员和收拾杂物的工作。竹本对他们的帮助深受感激，早上摸黑起床准备早饭，不辞劳苦地完成任务。前辈们对竹本做的饭菜特别赞赏，觉得他为人勤奋诚恳，监工更在送别时说欢迎他毕业后加入修复队。在竹本的内心，供奉神灵的寺院庙宇是让他感到着迷又向往的地域，他喜欢那些精美的装饰摆设与古朴的结构布局，更把这份热情投入到他的毕业作品里，制作了一座集合多种庙宇建筑特色的七彩高塔。虽然说竹本读完大学也没有找到自己的梦想，但是如果心里有崇尚的东西，那么修复和保全它们或许就是竹本的梦想。
竹本心里还珍视着一个人，在她入学时第一个跟她聊天，帮她的人偶们做了个洛可可风格的仿真衣橱，旅行回来首先去见她，在毕业的烟花会上向她表白。这个人是阿久。对于竹本的善良温柔，阿久都铭记在心，可是她只能道谢，无法做其他回应。到了竹本毕业后去跟修复工程队会合，离开大学那天，阿久去车站跟竹本告别，送了一个便当给他。便当里装了一个加厚的三文治，中间每层吐司都涂了蜂蜜，蜂蜜正中放了一颗四叶草，可爱的阿久总以富有创意的方式给人送去祝福，让喜欢她的人永远都不后悔。
森田忍，雕塑系，是森田综合技术研究所社长的小儿子。他继承了父亲想象力非凡的基因，天资聪颖、多才多艺，善良热情，但是有点轻浮放浪。在大学里，森田的生活是让人心惊胆战、眼花缭乱的。森田的导师评价他就像一辆能力超载的高速战车，他的才华如同玫瑰般让人赏心悦目，然而他却因出勤时间过少和来不及做毕业作品而用了八年才完成大学学业，刷新了学籍的历史记录。尽管如此，森田是一个感情丰富、表演欲强烈的人，他会在每年一度的赏樱节上举办个人演唱会，以娱乐学校师生和附近邻里；在聚会上拉蒙古琴，奏出充满乡愁的旋律，还会用酱油画出栩栩如生的珍兽肖像。这一对照让人觉得森田只知道玩，不懂得管理时间，所以才会四度留级。可事实并非那么简单，森田经常外出打工，而且干得十分卖命，他会一去几个星期不见人影，回到宿舍即刻连续睡上两天两夜，而口袋可见装着一叠叠厚厚的钞票。更令人意想不到的是，他在大学第七年去了洛杉矶，赢得了茂斯卡（意指“奥斯卡”）的计算机影像奖以及亿元奖金。其实森田忍赚钱不是为了发财，而是要实现他和哥哥森田馨的梦想——夺回原本属于他们父亲的技术研究所。森田家有一段辛酸史，其父在十几年前遭人算计，使得研究所落入某外商手里，遭改名为佛洛依德电子公司。自那以后，森田馨每次看见原来是父亲公司产的电器贴着佛洛依德电子公司的标签都会心生怨恨，积累的痛苦使他暗下决心把父亲的公司抢回来。森田兄弟计划通过购买控制佛洛依德电子公司的股票和搜集该公司经营失策的情报，以逼迫董事长下台。复仇计划需要的原始资金由弟弟提供，因为他想象力丰富并且拥有过人的赚钱能力，而善于管理的哥哥再通过金融买卖使本金增值。有志者事竟成，经过艰辛的努力，森田兄弟终于实现了十多年的梦想，赶走了当年的外商老板，森田馨成为公司的新董事。森田忍作为哥哥的后盾见证了这一过程，可是哥哥在胜利后竟变得歇斯底里、眼神冷漠茫然，残酷争斗的代价让他悲观消沉、无所适从。
那时候，森田忍在念日本画系的四年级，站在人生的岔道口，期待着喜欢的人给他指引，然而一场噩耗中断了他的计划。在竹本和阿久毕业前的滨美祭开幕当天秋风大作，大型玻璃器件在搬运过程中遭到狂风袭击，玻璃被打碎，散落的碎片砸在了刚好路过的阿久身上。阿久的头部和右手受伤，而右手手指的神经因损伤过度失去了正常知觉，需要进行长期复健治疗。森田大概是跟竹本同时喜欢阿久的，得知此消息以后，他立刻飞奔去找阿久。森田焦急地想安慰阿久：“不能画画不重要，世界上没有不留下作品就不是人生的蠢事，只要他们俩在一起就足够，他要留在阿久身边照顾她”。这两个艺术天才惺惺相惜，乐于向对方炫耀自己的作品；阿久遭遇灵感干涸时，森田专注地敲打雕像的样子是她动力的源泉；凡森田的作品，无论是随意的酱油画还是“茂斯卡”获奖电影，阿久都会投去赞叹的目光。阿久深爱绘画，她的眼前总会出现无数奇幻的等着开启的盒子，所以即使右手受了重伤，她仍不想放弃画画。平常潇洒的森田学长说出温柔的话语让阿久高兴得哭了起来，她觉得那是希望之声“从遥远的地方在向她呼唤”。然而，相比于留在她身边，阿久更喜欢森田从事创作，她回答他：“我会治好的，一定可以再画画，就算治不好也没关系，什么都没剩下也没关系，我会一直注视着你的。”懂事的阿久令人无法拒绝，森田只好按阿久说的，回到洛杉矶，满腔热情地投入到电影事业中去。
消逝了的大学时光已成记忆，他们将带着重要的东西——不可预测的未来、不安、迷惑、无法传递的思念、无法实现的愿望、放不下一切的自己、那些找不到答案的日子，去追寻心里想要实现的梦想。有些不幸是无法预见的，即将发生的事情如此，今后的日子也是，但是应该相信青春的记忆会给予你希望与力量。
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