漫畫版的（原創版）： “我的名字是宇智波佐助，討厭的東西很多，沒什麼喜歡的東西。還有…夢想只是口頭說說而已的東西，所以我沒興趣。我有我的野心！我要重振家族以及……殺掉某個男人！ tv版的： “我叫宇智波佐助，討厭的東西有很多，也沒有什麼喜歡的東西。而且，我有一個不僅僅是作為夢想的野心！重振宇智波一族，還有一定要……殺死那個男人！”
在第七班佐助自我介紹就有一個“一定要殺死的那個男人”，這個人就是佐助的親哥哥——宇智波鼬。這是他第一次出場。
然而，佐助這個最痛恨的人確是這個世界上最愛他的人。
經歷過第三次忍者大戰的宇智波鼬，見到了太多的死亡，見到了太多的百姓流離失所，給他的童年留下了深刻印象，使得他比其他人更渴望和平，
成年之後，為了村子，為了和平，也同時為了宇智波一族，成為雙面間諜。這時候的他肯定會迷茫，會擔心這樣做到底值不值得，是宇智波止水給了他答案。
作為鼬最好的夥伴，止水為鼬指明瞭方向，“犧牲自我，在暗處默默守護的無名忍者才是真正的忍者。”止水自願獻出自己的左眼，希望鼬守護村子。鼬更加堅信自己應該走下去。
以佐助的性命與團藏談判，把佐助交給第三代火影，獨自揹負殺害全族的罪名，成為S級叛忍，進入“曉”。
三代目火影被大蛇丸殺死，他擔心團藏會對佐助不利，和鬼鮫以抓捕九尾的名義進入木葉，其實是在提醒團藏:他還活著，不能違背約定。他心底應該也是十分想念木葉，還有佐助。
再次見到佐助，他還是那副冷漠的樣子，對佐助施“月讀”，讓佐助記起傷痛，快速提高力量，能夠在自己失明前殺死自己，獲得“永恆萬花筒血輪眼”，繼續保護村子，振興宇智波一族。
這一次相遇使佐助迫切需要力量，看到鳴人變強，佐助更是不甘心，決心去投靠大蛇丸，隨大蛇丸修習。因為有“名為憎恨的羈絆”，要斬斷與鳴人、小櫻、卡卡西的“第七班羈絆”。想來他內心這時對第七班還是有感情，但是復仇的願望更深，更強烈。
趁著大蛇丸病弱在床，佐助打倒大蛇丸，使大蛇丸寄居在自己身體裡。鼬的身體也日益惡化，用藥物維持身體，眼睛已經接近失明的邊緣，他明白:和佐助一戰要來了。
他首先想的是佐助的未來,他希望佐助能夠回到木葉，不要被宇智波斑利用。他去找了鳴人，確定鳴人“比起你來，我更當他是兄弟”，“我會在不殺死佐助的前提下阻止他”，得到這個答案，他把“帶佐助回木葉”的希望交給鳴人。這時的他已明白：一個人承擔太痛苦，需要同伴的幫助。宇智波一族的真相就隨他而長埋地下，不要再給佐助帶來痛苦。
與佐助的戰鬥如期而來，鼬借講故事的名義為佐助講述“永恆萬花筒血輪眼”的故事，並故意黑化宇智波斑，並故意以“獲得永恆萬花筒血輪眼”為藉口，與佐助死戰，消耗佐助的查克拉，當大蛇丸出來那一刻，“終於出來了麼”，嘴角流著血，掛著笑容，他希望佐助能夠好好活著，而不是成為大蛇丸的容器。封印住大蛇丸，他卻還在裝，假裝要取佐助寫輪眼，其實他只想死在佐助身邊，走進如佐助記憶中溫柔的哥哥一樣點佐助的眉心，“佐助，原諒我，這是最後一次了。”帶著笑容倒下，沒有任何遺憾。
佐助從一開始的恐懼變為了不可思議，看著日思夜想殺死的哥哥倒在自己面前，他自己內心也是不開心的，還沒想明白就筋疲力盡陷入昏迷。
當從宇智波斑口中得知真相，佐助的精神面臨崩潰的邊緣，內心極度痛苦，一心想要殺死的哥哥，從小長大的木葉，這個時候的佐助極度脆弱，走入了極端:哥哥為了木葉揹負了這麼多，那麼就用木葉來祭奠哥哥。這時的他成為一個真正的復仇者，不惜殺香凌，殺小櫻，這時的他已經進入一個死角，聽不進別人的勸告，一心只想復仇。
